健康徐州网 徐医附院频道：2019年12月7日-10日，第61届美国血液学年会(ASH)在美国奥兰多举行。徐州医科大学附属医院血液科共7项研究成果获选本次大会壁报交流——其中1项获得2019 ASHAbstract Achievement Award(优秀摘要奖)——展示了CAR-T细胞治疗急性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤的临床疗效以及细胞因子释放综合征(CRS)和免疫功能不良反应的临床结果，汇报了急性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤以及异基因造血干细胞移植方面的基础研究最新进展。

　　徐州医科大学附属医院血液科CAR-T团队近年来通过与江苏省肿瘤生物治疗研究所等多家研究中心、企业的联合攻关，已研发了多款CAR-T治疗产品，通过临床转化研究进一步将CAR-T技术应用于晚期白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等恶性血液肿瘤患者，取得了较好的治疗效果。相信随着研究的不断深入，越来越多的血液肿瘤患者将受益于CAR-T治疗技术。

　　ASH年会是全球血液学领域最大、最全面的国际盛会，涵盖恶性与非恶性血液病相关的临床与基础研究。本次年会共有来自全球100多个国家的25000余名血液病专家和相关人士参会。

　　临床CAR-T治疗篇

　　壁报：曹江教授报道了人源化CD19 CAR-T治疗难治/复发儿童或成人急性淋巴细胞白血病的最新研究成果

　　已有研究证实CD19 CAR-T可有效治疗难治/复发的急性B淋巴细胞白血病(R/RB-ALL)，但缓解后再次复发依然是全球CAR-T治疗领域急需解决的难题之一。有研究显示CAR结构中可特异性结合肿瘤抗原的单链抗体免疫原性可影响CAR-T在体内的存活时间，从而导致ALL的复发。

　　曹江教授团队应用人源化CD19 CAR-T细胞(hCART19)治疗了51例儿童或成人R/RB-ALL患者。研究结果显示在46例既往没有接受过CAR-T治疗的患者中，38例(82.6%)患者在治疗1个月后获得了完全缓解。在5例既往接受鼠源CD19 CAR-T治疗缓解后再次复发的患者中，2例患者应用hCART19细胞再次缓解。所有患者6个月无事件生存率及总生存率为63%及79%，12个月无事件生存率及总生存率为44%及67%。30例(58.8%)患者发生了轻度细胞因子释放综合征(CRS)，仅11例(21.6%)患者发生了严重CRS。4例(7.8%)患者发生了可逆的神经毒性。

　　本研究显示人源化CD19 CAR-T细胞可有效治疗儿童或成人R/RB-ALL，并且相关并发症发生率较低，有望成为B-ALL患者新的治疗选择。

　　壁报：桑威教授报告CAR-T治疗复发/难治DLBCL的临床研究结果

　　对于复发/难治DLBCL，化疗联合自体干细胞移植治疗效果不容乐观，反应率较低。CD19 CAR-T细胞治疗对复发/难治性B细胞淋巴瘤有显著疗效，但是单靶CAR-T细胞治疗后，抗原丢失可能导致治疗失败。徐医附院血液科采用抗CD19联合抗CD20 CAR-T细胞疗法治疗复发/难治DLBCL，旨在提高患者的治疗效果，解决抗原丢失问题。

　　本研究报告了应用抗CD19联合抗CD20 CAR-T细胞治疗21例复发/难治DLBCL患者的有效性和安全性。21例患者CR率52.4%，ORR 81%。15例(71.4%)发生1-2级CRS，6例(28.5)发生3-4级CRS，无5级CRS的发生;5例患者发生不用程度的CRES，都为自限性，无一例因为CRS及CRES死亡事件的发生;3级以上中性粒细胞减少症11例(52.4%)，贫血6例(28.6%)，血小板减少症6例(28.6%)。研究发现，抗CD19联合抗CD20 CAR-T细胞治疗复发/难治DLBCL疗效显著，不良反应可控。这是我们首次报道抗CD19联合抗CD20 CAR-T成功治疗复发/难治DLBCL。我们的研究结果为进一步多靶点CAR-T细胞治疗提供了强有力的支持，这可能解决抗原丢失相关的治疗失败问题。

　　墙报：闫志凌主任报道CAR-T治疗B细胞性恶性肿瘤后细胞因子释放综合征(CRS)的发生及危险因素分析

　　细胞因子释放综合征(CRS)是CAR-T治疗中主要的不良反应之一，虽然其临床表现和处理方案已有大量的临床经验积累，但是，CRS发生的危险因素仍需进一步探索与分析。该研究分析了近年在徐州医科大学附属医院接受CAR-T治疗各类B细胞性恶性肿瘤患者，对不同B细胞肿瘤患者接受CAR-T治疗后各自CRS发生的特点进行了描述，并对相关的危险因素进行了详细的分析，发现了多个既往未报道的危险因素，对CAR-T的临床应用中CRS的管理提供了更为详细客观信息。

　　墙报：王莹博士报道CD19 CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病后免疫功能的动态变化

　　CA19 CAR-T细胞治疗在急性B淋巴细胞白血病中取得了显著疗效。针对CD19的CAR-T细胞靶向作用于白血病细胞的同时，对正常的B淋巴细胞也具有杀伤作用，从而导致B细胞再生障碍，体液免疫受抑。目前关于CD19 CAR-T细胞治疗后患者免疫恢复及重建的动力学改变，缺乏详细报道。

　　该研究报道了复发难治性B细胞性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者在接受抗CD19CAR-T细胞治疗后淋巴细胞亚群及免疫球蛋白恢复的动态变化情况。CD19 CAR-T细胞治疗后，不同免疫细胞亚群的重建速度不同：CD8+细胞恢复最快，其次是CD16+CD56+细胞，CD4+细胞的恢复最慢，CD4/CD8比例倒置，持续至少1年以上。所有患者均发生B细胞再生障碍及低免疫球蛋白血症：在CAR-T细胞输注约2周开始出现IgG、IgM及IgA下降。IgG月在细胞输注后半年恢复正常;其次为IgM;IgA恢复最慢，CAR-T细胞治疗后1年尚未恢复正常。观察期间无因严重感染而死亡的患者。

　　基础研究篇

　　墙报：徐林艳博士报道EHMT2 抑制剂通过诱导内质网应激信号调控弥漫大B细胞淋巴瘤凋亡

　　弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是成人最常见的淋巴肿瘤亚型，近年来，治疗方案的优化以及新药的不断研发，DLBCL病人的生存率得到了很大的提高，但是仍有部分患者复发难治，情况不容乐观。

　　本研究确定了组蛋白甲基转移酶EHMT2 抑制剂BIX-01294对DLBCL细胞株有明显的增殖抑制作用：BIX-01294引起细胞周期阻滞在G1期，并诱导DLBCL细胞凋亡;同时诱导了内源和外源性细胞凋亡通路。通过深入探索机制，发现内质网应激通路被活化，其中内质网应激通路的关键蛋白ATF3、ATF4、CHOP等表达明显上调。通过干扰技术降低ATF3或者ATF4的表达，发现明显的抑制了BIX-01294诱导的细胞凋亡，表明ATF3和ATF4调控BIX-01294诱导的细胞增殖和凋亡。这些结果表明，组蛋白甲基转移酶抑制剂的应用可能为治疗DLBCL的药物开发提供新的思路。

　　墙报：王蓉硕士报道CARMA1可能在急性T细胞淋巴细胞白血病(T-ALL)中Notch1介导的NF-kB活化中发挥作用，该摘要获得2019 ASH Abstract Achievement Award

　　急性T细胞淋巴细胞白血病(T-ALL)是一种恶性肿瘤，其发病机制尚不清楚且缺乏明确的治疗靶点。Notch1信号通路在T-ALL中发挥重要作用，NF-κB通路在T-ALL中调节细胞生存并且是Notch1的一个主要下游。

　　我们前期发现CARMA1在T-ALL中高表达，并且CARMA1高表达的T-ALL病人预后相对更好。有文章报道Notch1突变与更好的预后相关，表明CARMA1和Notch1之间有潜在的联系。

　　本研究在T-ALL细胞系中敲除CARMA1，发现细胞增殖及Notch1介导的NF-κB活性受到显著抑制。有趣的是在CCRF-CEM细胞系中并没有发现这样的现象，CCRF-CEM是SIL-TAL1融合基因阳性的细胞系，其生存可能依赖于TAL1转录复合体，不依赖于CARMA1的表达。体内实验表明CARMA1的敲除显著延长小鼠寿命，肝、脾、骨髓和淋巴的浸润明显减少。结果提示CARMA1可能对SIL-TAL1阴性T-ALL细胞的增殖和Notch1介导的NF-κB活化发挥重要作用，有可能是T-ALL的一个潜在治疗靶点。

　　墙报：鞠文博士报告骨髓巨噬细胞在造血移植中的作用

　　造血干细胞移植(HSCT)是治疗恶性血液系统疾病的有效手段。供者HSC成功植入是HSCT成功的基础。植入功能不良( PGF)发生率虽然不高，但由于具体机制尚不清楚且无有效的干预措施，一旦发生，死亡率较高，是HSCT后严重并发症之一。

　　研究认为，PGF与造血微环境关系密切。骨髓巨噬细胞作为造血微环境的重要组成部分，能够维持造血微环境的稳态。另外巨噬细胞也是重要的炎性细胞，故通常认为其在HSCT的骨髓中还介导炎症反应。为此，为了探究巨噬细胞在骨髓抑制以及移植后骨髓微环境中扮演的角色，本课题组建立小鼠同基因HSCT模型和亚致死剂量骨髓移植模型，并特异性清除受者体内的巨噬细胞，探究巨噬细胞在造血重建中发挥的作用。结果发现，特异性清除巨噬细胞可降低两种模型小鼠生存率，抑制外周血及骨髓造血重建;其可能与巨噬细胞的清除引起白细胞分化有关，但具体机制尚需进一步阐明。

　　以上结果初步说明巨噬细胞在造血重建中发挥重要作用，提示靶向巨噬细胞对于提高移植效率，防止植入功能不良的发生具有重要意义。